دور وتركيب-الببتيدات التي تخترق الخلايا

يعد اختراق غشاء الخلية ودخول الخلية شرطًا أساسيًا للعديد من الجزيئات البيولوجية الكبيرة التي تستهدف الخلايا لتعمل. ومع ذلك، فإن وظيفة الحاجز البيولوجي للغشاء الحيوي تمنع العديد من المواد الجزيئية من دخول الخلية، مما يحد بشكل كبير من تطبيق هذه المواد في المجال العلاجي. ولذلك فإن كيفية توجيه هذه المواد لاختراق غشاء الخلية هي مشكلة ملحة تحتاج إلى حل. تتضمن الطرق الحالية للتوسط في اختراق الجزيئات البيولوجية الكبيرة في غشاء الخلية بشكل أساسي الببتيدات التي تخترق الخلايا (الببتيدات التي تخترق الخلايا، CPPs)، والجسيمات الشحمية، والفيروسات الغدية، والجسيمات النانوية، والخلايا الشبحية، وما إلى ذلك، في حين أن CPPs هو نوع من عديد الببتيد الذي يعبر غشاء الخلية مباشرة ويدخل الخلية في مستقبل -غير معتمد على-وكلاسيكي طريقة الالتقام. لا يزيد طولها عمومًا عن 30 حمضًا أمينيًا وهي غنية بالأحماض الأمينية الأساسية. عادة ما يكون تسلسل الأحماض الأمينية مشحونًا بشكل إيجابي.

1 المنشط النسخي لفيروس نقص المناعة البشرية TAT(فيروس نقص المناعة البشرية-1 منشط النسخ، فيروس نقص المناعة البشرية-1 TAT) وهو أول ببتيد يتم اكتشافه ويخترق الخلايا، ويدخل الخلايا بطريقة غير سامة وفعالة.

الببتيد المخترق للخلايا (الببتيدات المخترقة للخلايا، CPPs) من السمات المهمة له أنه يمكن أن يحمل مجموعة متنوعة من المواد النشطة بيولوجيًا ذات أحجام وخصائص مختلفة إلى الخلايا، بما في ذلك مركبات الجزيئات الصغيرة والأصباغ والببتيدات والأحماض النووية الببتيدية (حمض الببتيد النووي، PNA)، والبروتين، والحمض النووي البلازميد، والسيرنا، والجسيمات الشحمية 200 نانومتر، وجزيئات العاثيات والجسيمات المغناطيسية الفائقة، وما إلى ذلك. توفر هذه الخاصية الإمكانية لكي يصبحوا حاملين جيدين للأدوية المستهدفة.

مزايا CPPs كناقل هي سمية منخفضة ولا توجد قيود على نوع الخلية، على الرغم من أن CPPs يمكنها نقل أنواع مختلفة من المواد إلى الخلايا، لكن تطبيقاتها العملية تركز في الغالب على قليلات الببتيد والبروتينات وأليغنوكليوتيدات (أليغنوكليوتيدات، ONs) أو النقل الخلوي المماثل.
 

خلية مختلفة-ببتيد مخترق (CPP) آليات مختلفة عبر الغشاء، خلية-ببتيد مخترق (CPP) تعتمد الآلية المحددة على عدة معلمات، مثل الحجم الجزيئي (المواد الحاملة)، ودرجة الحرارة، ونوع الخلية والاستقرار داخل الخلية وخارجها. الببتيد المخترق للخلايا (CPP) الآلية المحددة للدخول إلى الخلايا غير واضحة حاليًا. تشمل التكهنات الشائعة الثلاثة التالية:
ج: نموذج الجسيمات الغروية المقلوبة (نموذج المذيلة المقلوبة)،CPPs من خلال حركة جزيئات الفسفوليبيد على غشاء الخلية، يتم تشكيل هيكل غرواني مقلوب ويدخل السيتوبلازم.
ب: الاختراق المباشر،أي نموذج هيكل المسام (نموذج تكوين المسام)، CPPs تشكل بنية مسام عبر الغشاء على غشاء الخلية وتدخل السيتوبلازم.
ج: الامتصاص الخلوي عن طريق الالتقام الخلوي.
المصدر: الببتيدات المخترقة للخلايا وتطبيقاتها العلاجية، فيكتوريا سيباج، BioscienceHorizons، المجلد 2، العدد 1، مارس 2009.

تخترق الببتيدات الخلية- (مثل فيروس نقص المناعة البشرية TAT) ويمكنها دخول الخلايا بطريقتين: الاختراق المباشر والالتقام الخلوي. فيروس نقص المناعة البشرية TAT أو البولي أرجينين البسيط يمكن تصميمه كحامل فعال للدواء، لكن CPP (مثل فيروس نقص المناعة البشرية TAT) لا تزال كيفية تحقيق النقل الغشائي غير واضحة.
فيروس نقص المناعة البشرية البسيط TAT كيف يتم تعزيز آليات دخول الخلية مثل الاختراق المباشر والالتقام الخلوي؟ من جيرارد وونغ قام الباحثون في المختبر بدراسة فيروس نقص المناعة البشرية TAT في ظل ظروف مختلفة، وكيف يتفاعل مع الغشاء السيتوبلازمي، والهيكل الخلوي، ومستقبلات غشائية محددة، وبالتالي تحفيز مسارات نقل متعددة.

ومن المثير للاهتمام أن TAT يمكن أن تحدث مجموعة متنوعة من التفاعلات المختلفة بنفس التسلسل في ظل ظروف مختلفة، وبالتالي فإن التفاعل مع غشاء الخلية والهيكل الخلوي ومستقبلات محددة يمكن أن ينتج مسارات نقل متعددة.

CPP هناك علاقة حساسة للغاية بين آلية الغشاء وتسلسل البولي ببتيد. إذا كان في CPP محبًا للماء تمامًا، فإن إضافة بقايا كارهة للماء إليه يمكن أن يغير آلية النقل الخاصة به تمامًا. على سبيل المثال، يمكن للنموذج الأولي CPP الأبسط - بولي أرجينين (polyR)، أن يحفز تكوين هياكل مسام الغشاء على غشاء الخلية. تشكل الأحماض الأمينية الكارهة للماء انحناءًا إيجابيًا عن طريق إدخالها في غشاء الخلية. يمكن للأرجينين تشكيل انحناء إيجابي وسلبي في نفس الوقت. يمكن لليسين أن يشكل انحناءًا سلبيًا في اتجاه واحد فقط. وهذا يعني أن بين الأرجينين والليسين /هناك علاقة تعويضية بين الكارهة للماء.

إذا كانت الكارهة للماء تساهم في الانحناء الغاوسي السلبي (الانحناء الغاوسي)، فلماذا TAT؟ ماذا عن المحتوى المنخفض نسبيًا الكاره للماء للببتيد؟ والسبب هو أن CPPs جميعها تستخدم أقل عدد ممكن من المجموعات الكارهة للماء لتكوين انحناء السرج. من المرجح أن تؤدي الاختلافات في التسلسل إلى إحداث مسام عابرة -مثل هياكل الغشاء في الغشاء، مما يؤدي إلى إنشاء زوج CPP لعمر مسام أقصر. لأن CPP يمكن لتركيبة الأحماض الأمينية لـ TAT Peptides أن تتوسط في الالتقام الخلوي مع أو بدون مستقبلات.